1 - Los Linfocitos T
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18 Abril 2006
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Maduración de linfocitos T
Los LT no maduran en la médula ósea, su precursor migra al timo por vía sanguínea.
La maduración del LT es compleja. (los LB no funcionan sin la presencia de LT). Si tenemos LT no muy bien seleccionados serán capaces de reaccionar y provocarán un desastre.
Necesitamos una buena selección de LT. Los precursores van a ir al timo.
El timo con la edad cambia de tamaño, en niños es grande, y está encima del corazón. Formado por lóbulos.
El córtex está formado por cels epiteliales, y la médula está formada por un estroma de fibroblastos y cels dendríticas.
En medio hay la zona corticomedular. Esta estructura se repite en todos los lóbulos.
En los lóbulos migran los precursores de cels T, y al llegar al timo se llaman timocitos. Los timocitos al interaccionar con el timo sufrirán un proceso de desarrollo, selección y diferenciación. Hay proliferación celular enorme en el timo, y tb hay muerte celular.
Al final muy pocas cels salen a periferia. Son las que van a formar el repertorio de los LT.
Hay una cantidad de muerte celular enorme.
2-
Primero hay el precursor linfático que entra en el timo: timocitos que se llaman pro-T (altamente reactivos) y no expresan ni CD4 ni CD8 (coreceptores) por lo que se los llama dobles negativos.
Los dobles negativos empezarán a expresar los enzimas para el reordenamiento (recombinasas= RAG y la TdT que son esenciales para la recombinación). Los dobles negativos no tienen receptores.
Ahora como expresan Tdt y RAG se produce un reordenamiento del gen β (los LT tienen un receptor αβ). Hay el reordenamiento del gen β y en principio se expresa en citoplasma. Pero la β se puede asociar a una cadena preα (viene de otros genes) formando un pre-receptor. Quando expresan en prerreceptor se les llama pre-T.
El pre-T está en superficie e interacciona con un ligando del estroma tímico (del timo) que es desconocido e inicia el reordenamiento de la cadena α.
Después del reordenamiento α se produce la expresión del receptor. A la vez se expresan los dos correceptores (CD4 y CD8) y las llamamos cels dobles positivas. Son teóricamente capaces de reconocer antígeno, pero son cels immaduras pq expresan el receptor a bajos niveles.
Hay cantidad de cels dobles positivas que son autoreactivas y sufrirán el proceso de selección tímica, la selección tímica va ha hacer que aumente el nivel de receptores y que se exprese CD4 o CD8, y dejan de ser proliferativas. Pasan a periferia ya como cels T maduras. (las T maduras no son proliferativas)
3-
Precursor-ProT-PreT-doble positiva-celT immadura-celT madura
Selección
Doble negativa
Hace años que se han conocido estas fases a través de las leucémias.
Las leucemias que afectan a los LT es pq existe una transformación tumoral en cualquier estadio de maduración. Crece de manera descontrolada y se queda en este estadio (el que sea).
4-
El pre-TCR tiene una cadena β no funcional, necesita una cadena α, pero primero se dimeriza con una pre-α, así forman un dímero estable que se expresa en superficie y se asocia al complejo CD3.
El complejo cd3 permite transmitir señales dentro de la cel, pq el pre-receptor no tiene cola citoplasmática.
Las señales inhiben la recombinación de cadenas β, aumenta la proliferación de cels preT, y estimula la recombinación de las cadenas α, además induce la expresión de los correceptores (CD4 y CD8).
5-
Éste solo se generará cuano se produzca la cadena α. El ensamblaje de todo esto requiere distintas moléculas. Todos los componentes del CD3 y TCR son necesarias para que se expresen en superficie. La ausencia de una provoca no expresión.
La cadena ξ (z) del TCR puede formar un homodímero (z-z) pero tb puede asociarse con una cadena η (eta), si la eta no se expresa no pasa nada pq hay la cadena z.
La maduración de LT hará que distintos linfocitos irán a periferia. Las cels T constituyen un 75% de la población linfoide (en sangre periférica).
De los LT la mayoría expresa el receptor αβ, pero existe una población del 2% (pequeña) que expresan el receptor γδ.
Las cels γδ en rumiantes es más representativa (puede llegar a ser un 80%).
De los αβ un 70% expresan el coreceptor CD4, y un 30-40% expresan el receptor CD8. Y una población de un 1-2% corresponden a unas cels dobles negativas, sin coreceptor pero sí expresan receptores, las llaman NKT que son reguladores (tienen receptor).
CD4 y CD8 son definidoras de las poblaciones linfocitarias de periferia.
La relación entre CD4 y CD8 si el individuo no está enfermo es de 2 (70/30). Si el cociente CD4/CD8 está modificado quiere decir que existe patología. Ej: VIH no hay CD4.
Todas las cels T tienen CD3.
Selección tímica
El timo está formado por lóbulos dónde hay vasos sanguíneos de entrada por donde entran los linfocitos.
En los lóbulos hay los corpúsculos de Hassall que son específicos del timo.
La selección tímica va a ocurrir a partir de cels diferenciadas, que ya tienen receptor, pero el receptor puede se autoreactivo con las cels del estroma tímico. Destacamos las cels epiteliales (del córtex y médula), cels dendríticas y macrófagos.
La entrada al lóbulo es por un vaso sanguíneo.
Las cels que expresan el receptor son las dobles positivas (expresan CD4, CD8 y receptor) y son potencialmente autorreactivas y sufren la selección tímica (maduración tímicaÞ producir el receptor).
El receptor ha de ser capaz de reconocer un péptido presentado por cels de MHC.
Las cels T reconocen Ag cuando se los presentan los MHC.
El receptor de la cel T ha de reconocer un péptido antigenico, el MHC y han de ser no reactivas.
Partimos de cels dobles positivas y que han reordenado los genes del TCR (si no lo hacen van a morir).
Cuando las cels tienen receptores van a asociarse con cels epiteliales del timo (expresan MHC de clase I y MHC de clase II). El TCR reacciona con el epitelio cortical. Si el timocito con el receptor interacciona con los MHC de las cels corticales sobreviviran, si los timocitos no son capaces de reconocer ninguna MHC moriran por apoptosis (primera fase de selección positivaÞhay muerte celular y seleccionamos fundamentalmente cels autoreactivas).
Después hay una segunda fase de selección negativa.
Tenemos distintos timocitos que hay en el timo que han reconocido el MHC propio (no son autoreactivos).
La segunda fase ocurre generalmente hacia la médula (más internamente).
Las cels que son reconocidas por MHC ahora serán conocidas por cels dendríticas y cels epiteliales. Necesitamos tener cels que no sean autoreactivas. Todo lo que hay en el timo se considera como propio.
Si reconocen MHC+péptido con alta afinidad las cels epiteliales, morirán por apoptosis. Solo sobreviven si no se reconocen por cels dendríticas y cels medulares.
La segunda fase es la interacción con péptidos propios y si los reconocen es pq son autoreactivas y se tienen que eliminar.
Selección positiva
Hay una cel T con CD4, CD8 y receptor, después hay una celula epitelial del timo (TEC) con moléculas de MHC I y MHC II.
Si MHC II reconoce el LT, el CD4 se irá consolidando (el ligando de CD4 en la molécula de MHC II en su parte no polimórfica) ya que tb reconoce el MHC II. Si esto ocurre se manda una señal negativa al CD8 para que deje de expresarse.
Si la cel T interacciona con MHC I, entonces CD4 no interacciona, pero CD8 interacciona con MHC I y se manda una señal negativa a CD4 para que no se exprese.
La interacción será entre:
MHC II- CD4
MHC I- CD8
Selección negativa
Ya encontramos moléculas CD4/ CD8. Hay una interacción con cels dendríticas o con cels de la médula, esta interacción de alta intensidad induce muerte.
Solo sobreviven cels que reconocen MHC propio- péptido propio con baja intensidad.
Educación tímica: selección negativa
En el timo cualquier TCR que reconoce con alta afinidad recibe una señal negativa de muerte.
Si lo reconoce con baja afinidad pasan a la periferia como repertorio de LT que sobreviven en periferia si van interaccionando con el péptido propio alguna vez.
Una de estas cels se va a encontrar un péptido bacteriano que haga que la interacción sea de alta afinidad y generará una respuesta immune. (esto es igual para MHC I y MHC II)
Interacción de alta intensidad en el timo: muerte
Interacción de baja intensidad en el timo: supervivencia
Interacción de alta intensidad en periferia: resp inmune
Interacción de baja intensidad en periferia: supervivencia
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