1) HORMONAS HIPOTALÁMICAS
El hipotálamo se sitúa posterior al quiasma óptico, entre los lóbulos temporales y delante de los cuerpos mamilares. Está formado por una serie de núcleos:
- Grupo anterior ó rostral: con los núcleos supraóptico y paraventricular, preóptico medial y el hipotalámico anterior.
- Grupo medial ó tuberal: con los núcleos ventromedial, dorsomedial, arcuato, y área tuberal ventra (áreas hipofisotropas).
- Grupo posterior ó mamilar: con el complejo mamilar y los núcleos hipotalámico posterior y tuberomamilares.
Se une a la hipófisis por el infundíbulo y la pars tuberalis. Esta zona está irrigada por la arteria hipofisaria superior, que se divide en una red de capilares (plexo portal primario); estos confluyen en otros mayores que descienden hacia la adenohipófisis, donde forman el plexo portal secundario. Se cree que existe una circulación circular (hipotálamo-hipófisis y viceversa), de modo que se influyen mutuamente (retroinhibicón corta ó short loop feedback).
Oxitocina y vasopresina:
Provienen de los núcleos supraóptico y paraventricular y se segregan unidas a neurofisinas, que son proteínas transportadoras específicas. Tanto la oxitocina como la vasopresina, y sus neurofisinas, sufren procesamiento por endopeptidasas a partir de una macromolécula glicoproteica precursora (pro-presofisina para la vasopresina, y pro-oxifisina para la oxitocina). A lo largo de su recorrido por las terminaciones nerviosas, la pro-presofisina se convierte en vasopresina, y la pro-oxifisina se transforma en oxitocina. Las hormonas definitivas tienen 9 aminoácidos, y se diferencian una de otra sólo por las posiciones 3 y 8. Se dirigen a diversos destinos:
- Al lóbulo posterior de la hipófisis, para pasar a la circulación general (tracto principal).
- Otros destinos: al plexo primario en la eminencia media, y a la corteza cerebral, donde influyen en la memoria. Algunas fibras descienden a la médula espinal para integrarse en el sistema autónomo (reflejos de defensa y de succión).
La oxitocina se libera en cuatro situaciones:
- Durante el coito, provocando contracciones uterinas durante el orgasmo.
- Interviene en la ovulación.
- En el parto, provocando contracciones uterinas
- En la lactancia, al estimular del pezón (succión) se libera, y provoca la contracción de los elementos mioepiteliales de los alveolos y conductos lactíferos.
Factores liberadores:
Hay 5: TRH (para TSH), GHRH (para GH), SS, CRF (para ACTH), y GnRH. La GnRH es un decapéptido que se secreta en el núcleo arcuato y área preóptica, en pulsos de frecuencia variable según la fase del ciclo. Se une a su receptor de membrana, haciendo que dimerice y se invagine, activando una proteína G que a su vez activa la fosfolipasa C, resultando en una cascada de fosforilación producida por la proteín kinasa C por un lado, y en el aumento de los niveles intracelulares de Ca2+ por otro. Esto produce:
- Secreción de LH (y FSH, aunque menos), mediada por el Ca2+.
- Síntesis de subunidades y de las gonadotropinas, dimerización, y glucosilación, mediado por PLC y PKC.
A cada pulso de GnRH le sigue uno de gonadotropinas: en la fase folicular responde sobre todo LH, aumentando la amplitud y frecuencia hasta hacerse máxima durante la ovulación (1 pico cada 60 minutos). En la fase lútea responde sobre todo la FSH, con hasta 1 pico cada 120 minutos. La secreción pulsátil de GnRH genera up-regulation de sus receptores, mientras que su secreción continua produce down-regulation de éstos.
La actividad neurosecretora está regulada por:
- Mecanismos centrales:
- Impulsos catecolaminérgicos (el bloqueo -adrenérgico y dopaminérgico inhiben los pulsos de GnRH):
· La dopamina limita la secreción de GnRH en núcleo arcuato (la eminencia media está repleta de terminaciones dopaminérgicas, que forman el TIDA, sistema tuberoinfundibular dopaminérgico). También inhibe la secreción de prolactina.
· La noradrenalina es el único estimulante de secreción de GnRH, pues inhibe el efecto inhibidor de otros neurotransmisores (como el GABA).
· La serotonina inhibe las gonadotropinas y estimula la prolactina.
· Los catecolestrógenos (derivados de estrona y estradiol) sufren metabolismo por la catecol-O-metil-transferasa, propia de catecolaminas, así que potencian los efectos de dopamina, adrenalina, y noradrenalina.
- Péptidos opiáceos endógenos, como la -endorfina, que inhibe la secreción de GnRH, y es el regulador más importante. Un mayor tono opiáceo ralentiza los pulsos y disminuye su frecuencia en la fase lútea.
- La propia GnRH, por retroinhibición ultracorta.
- Los esteroides ováricos (estradiol) indirectamente, modificando los niveles de catecolaminas y opiáceos (ver más abajo).
- Factores extrínsecos, como la psique y factores ambientales.
- Corteza cerebral: explica la relación entre estímulos ambientales y alteraciones del ciclo genital femenino.
2) HORMONAS HIPOFISARIAS
Hay dos lóbulos hipofisarios, anterior y posterior. El lóbulo anterior (adenohipófisis) secreta tres tipos de hormona: al grupo I pertenecen la FSH, LH, y TSH; al II PRL y GH, y al III ACTH y MSH. El lóbulo posterior (neurohipófisis) acumula y secreta oxitocina y vasopresina hipotalámicas.
Las gonadotropinas controlan gametogénesis y función endocrina gonadal. Son dos, FSH y LH.
- FSH actúa sobre las células de la granulosa (y de Sertoli en el varón) y estimula el crecimiento de las células germinales. Tiene una vida media de 4 horas.
- LH actúa sobre las células intersticiales y estromales estimulando la producción de esteroides, y desencadena la ovulación. Tiene una vida media de una hora.
Se componen de dos cadenas glicoproteicas,las subinidades (idéntica para FSH, LH, TSH, y hCG) y (específica de cada una). La LH de la mujer fértil es diferente de la de la mujer menopáusica (tienen aminoácidos e hidratos de carbono distintos), incluso en la misma mujer hay diferencias estructurales en diferentes fases del ciclo. No parece que haya prehormona, aunque su bioactividad es muy variable (la actividad biológica está ligada al ácido siálico).
La acción biológica se realiza por unión a receptores de membrana que activan la adenilato ciclasa, con formación de AMPc, el cual a su vez activa la proteín kinasa C, que fosforila y activa los sistemas enzimáticos para sintetizar los esteroides y proteínas específicas.
Su aclaramiento depende de su extracción por hígado y riñón, y de su utilización por sus receptores. Para ser eliminados deben perder el ácido siálico. La excreción es del 10%.
3) HORMONAS OVÁRICAS
Las hormonas sexuales desarrollan los caracteres sexuales secundarios e influyen en la reproducción. Se producen en las gónadas y en la corteza suprarrenal. Son derivados del ciclopentantoperhidrofenantreno (esteroides):
- C18: derivados del estrano: estrógenos.
- C19: derivados del androstano: andrógenos.
- C21: derivados del pregnano: gestágenos.
Se sintetizan a partir del colesterol (C27):
colesterol
Los ovarios también liberan hormonas intermedias al torrente sanguíneo, pudiendo ser transformadas periféricamente en productos finales.Las hormonas sexuales pueden circular libres ó unidas a proteínas. La testosterona y el estradiol se unen a la SHBG (Sex Hormone Binding protein) y a la albúmina. Sólo el 3% de estas hormonas circulan libres.
Al contactar con la célula diana penetran en ésta y se unen a su receptor nuclear, que es específico. Desplazan a la proteína HSP 90 que cubre la zona de unión a DNA. Además inducen la síntesis de nuevos receptores (cebamiento), cuando hay pocos esteroides ó pocos receptores disponibles.
Son inactivados en hígado, donde se hacen hidrosolubles para eliminarse por orina. Una parte se elimina por bilis, pudiendo sufrir recaptación ó eliminación por heces.
Estrógenos:
Tienen 18C, con un OH en posición 3 y un anillo aromático con 3 dobles enlaces. El principal es el estradiol, seguido de la estrona (que se produce en poca cantidad en ovario, pero puede obtenerse por metabolización de la androstendiona en el tejido adiposo). Por último queda el estriol, poco activo, pero con producción elevada durante el embarazo.
La producción diaria de 17 estradiol varía según la fase del ciclo:
- Fase folicular precoz: 30-50 g/día, con una concentración plasmática de 70-100 pg/ml.
- Fase preovulatoria: 300-500 g/día, con 220-400 pg/ml en plasma.
- Fase lútea: 200-350 g/día, con 150-250 pg/ml en plasma.
Sus acciones son, a largo plazo:
- Crecimiento y trofismo de los órganos genitales femeninos (caracteres sexuales primarios).
- Desarrollo y mantenimiento de las mamas y de los caracteres sexuales secundarios.
Y, a corto plazo:
- Grosor endometrial y moco cervical, en ambas fases.
- Sobre hipotálamo e hipófisis, tiroides, y suprarrenales.
- Mantenimiento del equilibrio del SNA en el SNC.
- Equilibrio hidrosalino: retienen Na+ y H2O.
- Metabólicas: actúan sobre Ca+2 y P+3 limitando la reabsorción, y sobre hidratos de carbono y lípidos.
- Circulación y coagulación sanguínea.
- Mantiene el trofismo, entre otros, de la piel femenina.
Progesterona:
Tiene C21, y principal gestágeno. Sus metabolitos son inactivos. Se produce, escasamente, en el folículo preovulatorio, y aumenta mucho en la fase lútea, ya que a causa de su baja potencia biológica y breve vida media se requieren grandes cantidades de hormona para que haga efecto. Se metaboliza en el hígado y se elimina por orina.
Sus acciones son:
- Termogénesis de hasta 0'5 ºC ó más en la fase lútea.
- Metábolicas: ahorro de Na+ y H2O.
- Crecimiento y trofismo de la mama (junto con los estrógenos).
- Protección del embarazo en sus fases iniciales (transformación secretora del endometrio previamente proliferado por estrógenos, que inducen la aparición de receptores para progesterona).
Se activa sinérgicamente con los estrógenos. Se metaboliza en el hígado a glucuronato de pregnandiol (valorable en orina, donde se elimina en un 10-20%).
Andrógenos:
Tienen C19. Son producidos por las células de Leydig testiculares y, en pequeñas cantidades, por el ovario. La testosterona es transformada en el interior de las células diana en dihidrotestoterona, 5 veces más potente. Otros andrógenos son la androstendiona (5 veces menos potente), y la dehidroepiandrosterona (10 veces más potente).
El origen de los andrógenos en la mujer es en un 50% periférico, en un 25% ovárico, y en un 25% suprarrenal. Su concentración plasmática es 10 veces menor que en el varón. Sólo un 1-2% circula libremente (valores de 250 a 800 pg/ml en sangre).
La androstendiona es un andrógeno débil (10 veces menos potente que la testosterona), sintetizado en un 50% en ovario y en un 50% en suprarrenales (estas últimas siguen un ritmo circadiano de secreción), precursor periférico de testosterona, estrona (el 75% de la estrona se obtiene del metabolismo de la androstendiona), y estradiol, en tejido adiposo, piel, cerebro, hígado, y riñón.
La dehidroepiandrosterona se produce sobre todo en las suprarrenales, tiene una baja vida media, y se transforma en sulfato de dehidroepiandrosterona (SDHA), testosterona, y estrógenos.
Las acciones androgénicas en la mujer son:
- Aparición del vello axilar y pubiano
- Anabolizantes: desarrollo somático y crecimiento de los folículos pilosos.
Otros:
Inhibina folicular: producida en las células de la granulosa, inhibe selectivamente la secreción de FSH, aunque de forma lenta. Aumenta de forma paracrina la producción de andrógenos en las células de la teca estimuladas por LH. Está formada por dos subunidades, y .
Activina: formada por dos subunidades como las de la inhibina. Estimula la secreción de FSH, y de forma lenta e independiente la de GnRH. Inhibe de forma paracrina la síntesis de andrógenos en la teca.
Factor inhibidor de la maduración del oocito (FIMO): parece que corresponde al AMPc, concentrado en las células de la granulosa de las inmediaciones del oocito. Si disminuye, se reanuda la meiosis.
Factor inhibidor de la luteinización: parece que existe un factor inhibidor de la producción de progesterona; pero también hay un estimulador.
Factores de crecimiento:
- IGF I: producido por células de la granulosa (no en la teca), regula las gonadotropinas.
- EGF: regula la proliferación en las capas de la granulosa.
- TGF : regula la proliferación y diferenciación de la granulosa. Estructuralmente similar a la inhibina y a la activina.
- IL 1, SRA ovárico, activadores e inhibidores del plasminógeno, TGF , factor básico de crecimiento fibroblástico, factor inhibidor de la unión a las gonadotropinas, ...
4) INTEGRACIÓN NEUROHUMORAL DEL CICLO FEMENINO
Al final de la fase lútea:
La LH se mantiene estable; en cambio FSH aumenta, lo que produce la selección y desarrollo de la cohorte alejada del cuerpo lúteo del ciclo anterior (ya que éste secreta sustancias que impiden que la nueva cohorte se desarrolle cerca de él. Esto justifica la alternancia de ovarios). Las células de la granulosa empiezan a formar la zona pelúcida, crecen el ovocito y la teca, y aumenta la vascularización. El aumento de FSH se debe a:
- Ausencia de inhibina al no haber folículos antrales
- Mayor intervalo entre pulsos de GnRH, debido a un mayor tono opiáceo, disminuyendo los pulsos de LH y aumentando los de FSH
Fase folicular:
A partir del 5º-6º día comienza el crecimiento del folículo dominante y la atresia del resto de folículos de la cohorte.
Maduración del folículo dominante: Entre los días 7 y 12. Aumenta su capacidad secretora de esteroides (estradiol) y proteínas (ihibina). Crece el antro y aumenta el número de receptores para FSH, la cual tiene una acción triple:
- Estimula la aromatasa para producir estrógenos a partir de andrógenos de la teca.
- Estimula la formación de receptores para FSH, sinérgicamente con el estradiol. De ese modo, el folículo dominante recoge más FSH que los demás.
- Estimula, junto con el estradiol, la producción de LH, la cual actúa sobre la teca principalmente, estimulando al citocromo p450 para que produzca andrógenos (estimulado por la inhibina, inhibido por la activina).
Teoría bicelular-bigonadotropa de la esteroidogénesis: LH e inhibina estimulan la síntesis de andrógenos en la teca (activan el citocromo p450). Por acción de FSH sobre la aromatasa, en la granulosa se sintetizan estrógenos a partir de esos andrógenos. A su vez, los propios estrógenos y FSH estimulan LH. Para regular este circuito, la activina inhibe la síntesis de andrógenos en la teca anivel del citocromo p450, y la inhibina inhibe la FSH.
Atresia del resto de folículos: al no poder transformar los andrógenos en estradiol en el momento en que se llega al mínimo de FSH (por acción de inhibina y estrógenos), los demás folículos se atresian, probablemente por el ambiente rico en andrógenos y bajo en estradiol y FSH.
Ovulación:
Hay un pico de LH y estrógenos, y comienza la síntesis de progesterona. El pico de LH dura 48 horas, y la ovulación tiene lugar 36 horas después de su comienzo. Las funciones de ese pico son:
- Asegurar la saturación de todos los receptores de las células de la granulosa y de la teca, garantizando la supervivencia y funcionalidad del cuerpo lúteo.
- Estimular la síntesis de prostaglandinas, que actúan sobre las miofibrillas de la pared del folículo para lograr su contracción.
- Estimular la formación de enzimas proteolíticos para producir el estigma.
A su vez, el pico de FSH tiene como función la síntesis de activadores del plasminógeno, el cual rompe las comunicaciones entre ovocito y cumulus, bajando los niveles de AMPc y reanudándose por tanto la meiosis. También se activa la plasmina y se disuelve la membrana vítrea en el estigma.
Fase luteínica:
Tras la ovulación se produce una breve caída de la síntesis de esteroides, que se recupera al poco tiempo (48 horas), aumentando los niveles de estrógenos y progesterona. Sin LH el cuerpo lúteo involuciona rápidamente; los estrógenos y progestágenos son los responsables de limitar su vida. Según aumentan los niveles de progesterona se produce un aumento del tono opiáceo, provocando la disminución de la frecuencia de los pulsos de GnRH. Esto disminuye la LH y eleva la FSH, de modo que comienza la selección de folículos para un nuevo ciclo.
Si hay embarazo la hCG producida por el trofoblasto se une a receptores de LH, y así el cuerpo lúteo continúa funcionando.
5) LA MENSTRUACIÓN
Fenómeno periódico y regular: descamación hemorrágica de la mucosa endometrial y su salida por la vía genital cuando no hay fecundación. Se da en la mujer y en las hembras de monos catarrínicos.
Las arterias uterinas dan ramas a la serosa y al endometrio,donde penetran la capa basal y forman las arterias espirales en la superficie endometrial. Tienen esfínteres precapilares y anastomosis arteriovenosas entre las arterias y senos venosos dilatados.
- Fase de proliferación: por estrógenos aumentan: nº de capilares y velocidad circulatoria.
- Tras la ovulación: disminuyen los estrógenos y se ralentiza la circulación. Puede haber pequeñas hemorragias por disminución del grosor endometrial.
- Fase luteínica: el endometrio sigue creciendo por estrógenos y progesterona. Al caer éstos, se reduce la velocidad y baja la presión intracapilar. Se producen dos fenómenos:
- Fenómenos pasivos: se aplasta el endometrio y se comprimen los vasos, produciéndose isquemia endometrial con focos de necrosis tisular.
- Fenómenos activos: un vasoespasmo mediado por prostaglandinas (también producen contracciones uterinas) cierra los esfínteres precapilares, y la sangre se deriva a los senos, que por exceso de presión estallan. Hay vasodilatación reactiva a la liberación de sustancias en los tejidos necróticos que produce focos hemorrágicos que van desprendiendo esfacelos de endometrio con la sangre.
La sangre menstrual no coagula debido a la plasmina y a la acción de prostaciclinas sobre los agregados. Cuando se elimina el endometrio ya no quedan ni plasmina ni prostaciclinas, con lo que cesan las contracciones y se forma un coágulo en las arterias espirales.
La menstruación dura 3-4 días (los límites normales son 2 a 7 días). Se expulsan de 50 a 150 gramos de sustancias; la mitad es sangre, y la otra mitad se compone de restos endometriales, líquido de edema, moco cervical, y exudados y células de descamación. ELlmaterial expulsado, de color rojo oscuro, es más abundante el segundo día, para luego ir disminuyendo lentamente.
La menstruación se suele acompañar de molimen catamenial, muy variable en intensidad, que si es tan molesto que impide la actividad normal se denomina dismenorrea:
- Dolor en hipogastrio durante 1-2 días.
- Hinchazón abdominal.
- Tensión mamaria.
- Cambios de humor, irritabilidad, cefaleas.
- Crisis diarreicas.
A veces se produce un síndrome premenstrual, con hinchazón, tensión mamaria, cambios de humor, falta de concentración, cefaleas, estreñimiento, alteración del deseo sexual, aumento de peso...
No hay comentarios:
Publicar un comentario